一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰诊断审计深入研究所的 van Zeijl 数期对前列腺癌的（从新）为了让于放射治疗完成了系统设计数期，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于前列腺癌，其发患病不下仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年穴居不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年穴居不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术后仍是放射治疗的基石，但只不过改进术式，仅仅采用手术后都没法进一步提极低穴居不下，必须为了让为了让于放射治疗伎俩。

系统设计靶向放射治疗和免疫化学反应疗法已被猜测有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可缝合前列腺癌的关的 II/III 期乳癌，以评估（从新）为了让于放射治疗对极低风险前列腺癌的。

为了让于放射治疗

为了让于放射治疗的乳癌主要集中所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分乳癌针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。放射治疗方式包括复发、免疫化学反应放射治疗、类似物、狂犬患病、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 诱导剂（参见图 1）。

图 1 前列腺癌系统设计放射治疗的发展

1． 复发

尽管化学反应不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性前列腺癌的基准放射治疗方案，中所位穴居为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫化学反应放射治疗

免疫化学反应疗法是通过诱导患儿免疫化学反应系统设计、增强免疫化学反应这样的话来对外用癌症，应用领域前景较好。由于前列腺癌是免疫化学反应原性超群的癌症之一，数数十年该应用领域深入研究广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被准许用作为了让于放射治疗，2011 年开始免疫化学反应则但会诱导剂逐渐式微，这些免疫化学反应疗法有更极低的化学反应不下、更长的无患病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 类似物

IFNa 放射治疗晚期前列腺癌的优点未取得猜测，FDA 准许 IFNa 用作为了让于放射治疗是基于 1995 American东南部协作组的一项随机解读 测试（RCT），该测试标示出极低浓度 IFNa 必需更长无复发穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量来得之下大得多（n = 280）且深入研究标示出药剂致癌不强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能猜测 IFNa 能更长远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该药剂实际上争议的另一个原因就是其轻微的致癌主导作用轻微增大了患儿的穴居准确性。未来深入研究应致力于识别系统受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以避免无受惠人群接受可能但会的放射治疗。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已完毕的极低风险前列腺癌为了让于放射治疗的 III 期乳癌

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b解读捕捉到性深入研究终点OS, RFS, QoL, 致癌状态R完毕星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹唑

解读1年极低浓度拆分IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 致癌

状态

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹唑

解读

口服

终点

OS, RFS, QoL, 致癌

状态

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母唑

解读

1 年极低浓度拆分 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 致癌

状态

R

完毕星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母唑

解读

口服

终点

OS, RFS

状态

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹唑和口服反之亦然纳武唑

解读

1 年纳武唑和口服反之亦然伊匹唑

终点

OS, RFS

状态

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

解读

口服

终点

OS, RFS, QoL, 安全性

状态

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

妥善处理

1 年高达莫尼或曲美替尼

解读

口服

终点

OS, RFS, 安全性

状态

C

完毕星期

2018

一栏

R-动员，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似物，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居放射治疗

2) 狂犬患病

前列腺癌狂犬患病可其但会持续性的免疫化学反应化学反应以阻止转移。前列腺癌细胞核表高达出来相似于的关的外用原，最难得的狂犬患病是能包含所有关的外用原供外用原递呈细胞核（APC）识别系统并其但会充分的免疫化学反应这样的话。最初外用原异质性和其但会的化学疗法来得之下不强，此时狂犬患病可能更好地发挥主导作用。

来进行其但会细胞核归因于的狂犬患病是的现代的个体化放射治疗，但制备这些狂犬患病花费很长，这给同种同义狂犬患病的应用领域留下了紧致。既往乳癌标示出现在的同种同义狂犬患病的欠佳，有些甚至可能有害，而其但会狂犬患病前景较好，2014 年 Wilgenhof 等来进行其但会树突状细胞核（DC）放射治疗 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期下一场有 1/3 患儿无患病穴居且超过 50% 的患儿存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞核致癌 T 细胞核关的外用原 4（CTLA-4）是免疫化学反应则但会受体诱导剂，CTLA-4 融合 APC 能诱导 T 细胞核动态，进而削弱患儿自身的免疫化学反应化学反应。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 主导作用，倡导 T 细胞核再造和增殖。诊断外科需要惧怕伊匹唑的副主导作用，最常见的不好化学反应包括腹泻、高血压、内分泌系统设计副产物（如小脑机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹唑非常大提极低 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿疾患病取得了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹唑用作 III 和 IV 期必定缝合前列腺癌患儿的放射治疗。现在有数项乳癌仍在完成，以深入研究不同浓度伊匹唑针对不同分段患儿的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞核表面的 T 细胞核共诱导受体。也就是说该组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后必需诱导可能但会的免疫化学反应这样的话，维持免疫化学反应耐受。前列腺癌细胞核表高达出来 PD-L1 必需诱导 T 细胞核再造和增殖，外用 PD-1 外用体必需阻断这一主导作用。

来得伊匹唑，外用 PD-1 外用体的副主导作用较多于发生但致癌相当，主要的副主导作用包括腹泻、高血压、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、性疾患病、肺动态减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌化学反应。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武唑和帕母唑用作放射治疗必定缝合的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，旋即 FDA 准许重新组建应用领域纳武唑和伊匹唑放射治疗晚期前列腺癌。深入研究猜测纳武唑非常大提极低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的乳癌比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用作可缝合晚期前列腺癌患儿的，现在测试仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 诱导剂

有约 50% 的前列腺癌患儿实际上 BRAF 基因，基因与日照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原再造酶激酶（MAPK）移动式在细胞核增殖中所发挥举足轻重主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

深入研究标示出 BRAF 诱导剂威罗菲尼和高达莫尼必需所致 III-IV 期 BRAF 基因的患儿归因于强烈的这样的话，但 6～8 年初后患儿但会出现患病毒性和疾患病令人满意，这种患病毒性大部分是由于 BRAF 再诱导或 MEK 基因（参见图 2）。

重新组建应用领域 BRAF 诱导剂和 MEK 诱导剂必需更长 PFS 和 OS，增加化学反应不下。常见的药剂副产物包括腹水、疲乏、脱发、恶心和腹泻，BRAF 诱导剂还能所致肤破坏，如皮疹、光敏、可能但会二阶，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱导剂发生患病毒性的数学模型

从新为了让于放射治疗

从新为了让于放射治疗不仅能更佳实体的预后，还能提极低手术后缝合不下和局部控制不下，其必需通过出现异常化学反应和术后患病变完成评估，对从新为了让于放射治疗不这样的话的患儿可以改用更最合适的妥善处理。极低风险前列腺癌的从新为了让于放射治疗还处在最初下一阶段，以免疫化学反应放射治疗有别于，包括类似物、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 诱导剂、T-VEC，关的乳癌仍在完成中所。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被准许用作放射治疗晚期前列腺癌。T-VEC 必需在细胞核中所复制并刺激这些细胞核归因于粒细胞核-巨噬细胞核集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）为了让于放射治疗在晚期前列腺癌的较好引起了广泛的关注，大家都在翘首希望 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期测试捕捉到到的不好事件轻微影响患儿生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居准确性的评估。

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编辑： 汪宇慧